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          一篇中國學者的《新英格蘭醫學雜志》文章是怎樣煉成的?

           

          這是一篇講述中國學者如何克服困難,將原創研究推上世界知名學術媒體舞臺的文章。...



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          這是一篇講述中國學者如何克服困難,
          將原創研究推上世界知名學術舞臺的文章。


          2018年初,《新英格蘭醫學雜志》(NEJM)發表了復旦大學附屬華山醫院、國家老年疾病臨床醫學研究中心(華山)徐文東團隊“健側頸7移位術治療中樞損傷后上肢痙攣癱的臨床試驗”。

          這項研究是一項手術新技術的臨床試驗,是完全中國原創的全新治療策略,一經發表便在學術界和患者中引起了巨大反響。該文被NEJM編輯部評為“《新英格蘭醫學雜志》2018年最受矚目論著”之一。

          這篇論文誕生的背后有哪些故事?我們邀請徐文東教授分享文章的整個投稿過程。


          數十年磨一劍
          20世紀80年代,華山醫院顧玉東院士經過對1000多例臂叢損傷患者的總結發現,臂叢五根神經中最中間的頸7神經根單純切斷,不會造成永久損害。基于此,他首創了健側頸7神經移位治療臂叢神經損傷。這一成果曾獲國家技術發明二等獎,現已在全世界廣泛應用。
          (顧玉東院士)
          從2001年開始,顧玉東院士安排徐文東教授對“健側頸7神經移位”手術進行深入研究。經過細致的長期觀察,發現這一“左右轉位”的手術后,存在特殊的臨床現象,即癱瘓手的運動、感覺恢復規律不同。抓住這一極易被忽略的特殊臨床現象,團隊歷時5年經過一系列的基礎和臨床研究,發現雙側上肢的感覺信號可以同時匯聚于一側大腦半球,而一側大腦也可以控制雙上肢的運動。由此,提出關于大腦功能重塑領域的全新理念,即一側大腦半球可以同時支配雙側上肢。
          (徐文東教授)


          基于以上研究結果,團隊提出了治療腦卒中、腦癱等中樞損傷后偏癱后遺癥的全新策略:即通過將外周神經進行左右交叉移位手術,在外周搭建一條連接卒中后癱瘓肢體和同側健康大腦半球的“直接通道”,避開損傷半球,促使健康半球發生腦功能重塑,實現一側大腦控制雙側肢體。
          (圖片來源于網絡)


          從2006年開始,研究團隊進行了非常詳盡的動物實驗,從行為學、電生理、功能影像、免疫組化等各方面論證此科學假設,并在2008年首次應用于患者,取得了非常顯著的效果。


          投稿初嘗試
          NEJM作為全世界最受認可、引領創新、提倡新方法的權威雜志。徐文東教授團隊將這五年多的工作,從前期動物實驗驗證,到初步臨床應用(臨床小樣本驗證)的整個過程撰寫成文,作為由基礎轉化到臨床的成功應用實踐,于2013年3月14日第一次向NEJM投稿。

          投稿后,文章很快就送了外審。隨后,雜志社還通過其他方式了解了作者及所在單位科室的背景和學術專長。兩個多月后,團隊收到了審稿意見。經過近兩個月的仔細推敲修改后,一份64頁的point-to-point返修信以及重新修改過的文章,在2013年7月24號寄回到NEJM。

          “接下來的日子里,我們緊張地看到文章狀態不斷在變,推測可能編輯們的意見大概不統一。”徐文東教授回憶,等了近三個月,終于,還是收到來自雜志社主編的拒稿信。“看到拒稿信我非常沮喪。但是,這封拒稿信不同尋常,主編在信最后專門寫道:雖然我們認為這項研究十分有趣并且很有前景,但是很抱歉……請將來再次投稿的時候仍然考慮我們期刊。我們對患者隨機化、對照、盲法評價的2期臨床試驗很感興趣。”徐文東說。

          此時,團隊面臨一個巨大的抉擇:是放棄,改投其他雜志?還是堅持下去,進一步開展臨床研究?

          抱著力爭在全世界知名學術雜志推廣“中國原創”的信念和“失敗了也是學習”的平常心,徐文東教授毅然選擇再花5年時間,用最為客觀、嚴苛的隨機對照試驗(RCT)研究,證明手術的有效性。


          絕地歸來終獲成功
          外科的RCT研究是非常艱巨的挑戰。如何做到隨機、對照和盲法,非常考驗設計者的功力。徐文東團隊一邊摸索學習,一邊在其他領域發表多篇相關文章,并開展了全國學習班推廣。所有的努力在后來的投稿過程中都起到了很好的鋪墊作用。

          經過近3年的充分準備和辛苦工作,RCT研究終于完成。然而把海量的數據在正文用2700字以內的篇幅清晰表達,也是巨大的考驗。2016年11月28日,論文再次投稿。
          (圖片來源于網絡)


          時隔三年多,NEJM還記得它的承諾。文章很快送了外審。2017年2月21日,徐教授收到了NEJM的第一次修回通知。從這天開始,這篇文章共經歷了三次大修,數十次小修。僅三次大修,回復信件總量就達341頁,共計61958字。有了第一次投稿被拒的經歷,知道NEJM發出修回通知并不代表稿件會被接受,所以修稿的半年里,團隊成員基本都是白天忙完手術門診,晚上一起挑燈夜戰,每一個字、每個語氣都再三斟酌地修改。三次修回通過之后,由統計學家對統計結果進行評判,在最后這一關也有20%的文章失敗。

          經過漫長等待,在2017年8月3日凌晨,徐文東教授終于收到NEJM的接收信!


          NEJM的嚴謹和智慧
          在整個過程中,NEJM的嚴謹和智慧隨處可見。第一次修回時,編輯第一條意見就是:這個試驗分組少了一組,即單純切斷癱瘓側的頸七神經,而不進行移位手術的。

          “我當時給NEJM的回復是‘早在1997年,華山醫院手外科就開展了單純切斷頸八神經治療腦癱痙攣手的探索,但結果是術后一月即失去療效,回到術前水平。所以顧院士1998年在《中華手外科雜志》發表文章,廢棄了這一手術。遵循倫理的最高原則,我們不設這一對照組。’”徐教授說,“編輯部最終認可了。由此可見,NEJM鼓勵創新,不墨守成規。”

          另一方面,NEJM也極為嚴謹。為了驗證試驗的可靠性,第一次修回后,NEJM副主編Gary Wong教授2017年5月12日專程飛行突擊檢查,考察試驗原始資料、參與試驗的患者,以及手術的應用情況現場,親自體檢術后患者,與患者面對面訪談,了解手術的真實效果。第二次修回后,負責文章的Ropper教授對文章做了很大改動,力爭以更科學、更能被理解的語言表達出來,讓更多的人能看懂、受惠。對一個句子、一個詞要討論好幾回,讓文字既符合專業,又能被普通讀者看懂。Ropper教授近乎苛刻的嚴謹,給徐教授留下深刻印象。


          結局,更是新的開始
          臨床研究在我國開展得較晚,但中國醫生和科研人員的聰慧、勤勞和傳承,不斷地讓世界刮目相看。徐文東教授團隊的研究從基礎轉化應用于臨床,實現臨床推廣,最終又指引基礎研究方向,可以作為轉化醫學和臨床科研的典型進行推廣,希望對廣大同道們有所幫助。
          (圖片來源于網絡)


          科學研究從不會一帆風順,堅持走正確的道路,一定會撥云見日。正如徐文東教授的科研成果,通過舉辦國際性學習班、開展多中心研究、成立專病聯盟、吸納外國進修醫生等方式,已在全世界范圍推廣,造福更多患者。(本報記者胡彬 特約記者劉燕整理)

          編輯制作:夏海波
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