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          肝衰竭時膽汁淤積的發生機制及處置對策

           

          《臨床肝膽病雜志》2019年第2期“膽汁淤積性肝病診治的基礎與臨床”重點號專家論壇|毛青...



          毛青

          陸軍軍醫大學第一附屬醫院

          全軍感染病研究所

          肝衰竭是多種因素引起的嚴重肝損傷,根據病理學特征和病情發展速度,可分為4類:急性肝衰竭(ALF)亞急性肝衰竭(SALF)慢加急性(亞急性)肝衰竭(ACLF或SACLF)慢性肝衰竭(CLF)。ALF、SALF和ACLF(SACLF)為不同肝臟狀態下出現的嚴重急性肝損傷,致肝衰竭,主要由外因所致;而CLF是在肝硬化基礎上,肝功能進行性減退導致慢性肝功能失代償,兩者產生膽汁淤積的機制和程度截然不同。本文僅涉及出現嚴重急性加重的前三者。

          膽汁淤積是指肝內外各種原因造成膽汁形成、分泌和排泄障礙,膽汁流不能正常排入十二指腸而進入血液的病理狀態,所導致的肝膽系統疾病統稱膽汁淤積性肝病。肝內膽汁淤積是肝細胞功能障礙,和(或)毛細膽管、細膽管及小葉間膽管病變或阻塞所引起的膽汁淤積。因此,依據發生機制的不同可分為肝細胞性和膽管細胞性肝內膽汁淤積。后者以原發性膽汁性膽管炎(PBC)、原發性硬化性膽管炎(PSC)最為常見。而肝衰竭時膽汁淤積是一種以大量肝細胞壞死為主要原因的嚴重而特殊的急性肝細胞性肝內膽汁淤積,以嚴重高膽紅素血癥為主,且其水平與肝衰竭嚴重程度呈正比。

          1? 肝衰竭時膽汁淤積的發生機制

          膽汁由有機物膽汁酸、膽色素、膽固醇、卵磷脂和蛋白質等,以及無機物鉀、鈉、鈣、氯和碳酸氫鹽等構成。其中膽汁酸含量最多,成人每天膽汁酸合成量大約為0.4~0.6 g。因此,發生肝內膽汁淤積時,理論上膽汁中的所有成分均排泄不暢。但發生機制不同表現不一,通常表現為血清膽汁酸濃度和膽紅素濃度的升高。不同疾病導致的膽汁淤積的成分存在顯著差異。肝衰竭表現為結合和非結合膽紅素均明顯增高,而膽汁酸增高相對較輕。肝衰竭時膽汁淤積的機制呈現多因化,其中短時間內大量肝細胞壞死而失去對膽紅素的攝取、轉化和排泄功能是根本原因。

          1.1? 短時間內大量肝細胞壞死是根本機制

          肝臟是膽紅素代謝的最主要器官,參與了膽紅素的攝取、轉化及排泄的全過程。肝衰竭發生后,短時間內大量肝細胞變性、壞死(凋亡和死亡),致使肝細胞對膽紅素的攝取障礙;同時由于UGT-葡萄糖醛酸基轉移酶活性降低,肝細胞把非結合膽紅素轉化為結合膽紅素的能力下降。另一方面,由于結合膽紅素被排泄至毛細膽管是一個需要內質網、高爾基復合體、溶酶體等參與的逆濃度梯度的過程。因此,當肝細胞損傷時,結合膽紅素的排泄發生障礙而致膽紅素淤積。由此可見,肝衰竭發生時短時間內血清中結合膽紅素和非結合膽紅素同時急劇增高(每天升高≥17.1 μmol/L),但以結合膽紅素為主,約占60%~70%。

          此外,肝臟是機體合成膽固醇的主要場所,體內3/4的膽固醇由肝臟合成,而膽固醇又是膽汁酸的原料。因此,在發生大量肝細胞壞死初期,合成功能顯著降低,膽固醇生成減少,可導致患者血清膽汁酸水平降低。但當肝衰竭病程處于平臺期時,常常出現的是膽汁酸淤積。也就是說,肝衰竭時常常是膽紅素和膽汁酸淤積共存。

          1.2? 肝臟組織結構改變加重膽汁淤積

          肝臟是一個“管道密布”的大器官,各級膽管的阻塞、受壓均可導致或加重肝內膽汁淤積。

          ALF、SALF和ACLF(SACLF)的共同病理改變為肝細胞呈一次性(或多次性)壞死,可表現為大塊壞死(壞死范圍超過肝實質的2/3),亞大塊壞死(約占肝實質的1/2~2/3)。ALF時肝竇網狀支架塌陷或部分塌陷。SALF和ACLF(SACLF)時表現更突出的是肝組織呈新舊不等的亞大塊壞死或橋接壞死,大量炎細胞浸潤;較陳舊的壞死區網狀纖維塌陷,或有大量膠原纖維沉積;殘留肝細胞有不同程度的再生,并可見細、小膽管增生和膽汁淤積、膽栓形成。這些組織結構的改變,造成肝內各級膽管,尤其是毛細膽管和細膽管部分消失、受壓、扭曲、膽栓阻塞等,加重膽汁淤積。而炎癥細胞浸潤、肝細胞再生、纖維組織增生則是肝衰竭恢復期膽汁淤積的重要原因。

          1.3? 腸道微生物群影響膽汁淤積

          機體的膽紅素代謝和膽汁酸代謝均存在具有重要生理功能的腸肝循環,腸道微生物群對二者均產生重要影響。結合膽紅素隨膽汁排入腸腔后,在回、結腸細菌的作用下大部分脫去葡萄糖醛酸,逐步還原成膽素原等,其大部分(80%~90%)隨糞便排出。在小腸下段生成的膽素原約有10%~20%可被腸黏膜重吸收,再經門靜脈入肝。重吸收入肝的膽素原大部分以原形再排入膽道,形成膽紅素的腸肝循環。人肝臟合成的膽汁酸絕大部分為結合膽汁酸,游離膽汁酸僅占0.2%。隨膽汁進入腸腔中的各種膽汁酸約95%被腸壁重吸收,結合膽汁酸在回腸部位主動重吸收,游離膽汁酸在小腸各部及大腸被動重吸收。由腸道重吸收的膽汁酸經由門靜脈進入肝臟,在肝臟中游離膽汁酸再轉變為結合膽汁酸隨膽汁排入腸腔,形成膽汁酸的腸肝循環。

          腸道微生物群與膽汁酸之間存在相互作用,機制復雜。一方面,膽汁酸可以通過抑制某些膽汁敏感性細菌的生長重塑腸道微生物群落。同時,膽汁酸能促進沃氏嗜膽菌、大腸桿菌和單核增生李斯特菌的增殖。另一方面,腸道微生物群可以通過膽鹽水解酶影響膽汁酸代謝。膽鹽水解酶是催化結合膽汁酸水解的關鍵酶,腸道中脆弱擬桿菌、普通擬桿菌、產氣莢膜桿菌、乳酸菌、雙歧桿菌及梭菌等均可產生膽鹽水解酶。有學者提出自身免疫膽汁淤積性肝病PBC、PSC患者存在“膽汁酸-腸道微生物群-膽汁淤積”三角,這一機制在肝衰竭中后期或恢復期膽汁淤積中發揮作用。

          初級膽汁酸在小腸下段和大腸脫去7α-羥基,生成次級膽汁酸。而厚壁菌門(如梭菌屬)具有脫7α-羥基活性。研究表明,僅游離膽汁酸才能進行脫羥基作用,在膽鹽水解酶作用下,結合膽汁酸轉變成游離膽汁酸是進行脫羥基作用的保障。因此,肝衰竭時上述腸道益生菌減少,從而影響膽汁酸代謝。

          另一方面,膽汁酸有抑制細菌生長的作用。在膽汁淤積時,腸道中的膽汁酸含量降低,可造成細菌過度生長。

          1.4? 血漿白蛋白對膽紅素的影響

          膽紅素是難溶于水的脂溶性物質,與血漿白蛋白有很強的親和力。膽紅素在血漿內主要以膽紅素-白蛋白復合體的形式存在和運輸。正常情況下白蛋白結合膽紅素的能力強大,正常成人每100 ml血漿中的白蛋白可結合20~25 mg膽紅素。因此,血漿白蛋白水平通常對膽紅素水平無顯著影響,但某些藥物能與白蛋白競爭性結合(如呋塞米等),使非結合膽紅素增多,進入細胞產生毒性。

          2? 肝衰竭時膽汁淤積的處置對策

          膽汁淤積只是肝衰竭的臨床表現之一。因此,處置膽汁淤積的根本措施是促進肝細胞再生和肝功能恢復,這與膽管細胞性肝內膽汁淤積完全不同。換言之,僅用促進膽汁代謝或排泄的藥物不能起到治療作用。不幸的是,目前肝衰竭尚缺乏特效藥物和手段。治療原則包括早診斷、早治療,包括去除病因或病因治療、綜合支持治療,積極防治各種并發癥。有條件者早期進行非生物人工肝治療,視病情進展情況進行肝移植前準備。

          2.1? 綜合支持治療

          患者應臥床休息,以減輕肝臟負擔。積極糾正低蛋白血癥,補充白蛋白或新鮮血漿;盡量行腸道內營養,每日供給35~40 kcal/kg體質量的總熱量,包括高碳水化合物、低脂、適量蛋白飲食。肝性腦病患者需限制經腸道蛋白攝入。加強病情監測,維持水電解質及酸堿平衡。加強口腔護理,做好環境消毒,預防醫院內感染的發生。

          2.2? 糖皮質激素治療

          對于糖皮質激素在肝衰竭治療中的應用尚存在不同意見。目前,糖皮質激素主要用于治療免疫介導的藥物性肝衰竭,如合并藥物疹伴嗜酸性粒細胞增多和系統癥狀的綜合征;還用于抗驚厥藥超敏反應綜合征。此外,對非病毒感染相關肝衰竭,如自身免疫性肝炎及急性酒精中毒(重癥酒精性肝炎)等,糖皮質激素也有一定療效。有研究發現,糖皮質激素可降低暴發性自身免疫性肝炎的病死率;也可降低嚴重酒精性肝炎患者28 d死亡的風險。HBV相關肝衰竭前期或早期,若病情發展迅速且無嚴重感染、出血等并發癥者,可酌情短期使用。尤其是肝衰竭前期使用能有效阻斷發展為肝衰竭的病程,提高救治成功率。這里要強調的是,對肝衰竭患者切忌將糖皮質激素用于“退黃”的目的。此外,治療中需密切監測,及時評估療效與并發癥。

          2.3? N-乙烯半胱氨酸(NAC)治療

          NAC已被證明對過量使用對乙酰氨基酚導致的肝衰竭有特定的療效。而對于非對乙酰氨基酚的藥物性ALF是否有效尚需循證醫學證據證實。有薈萃分析比較了331例NAC治療組和285例對照組,發現總體療效并無差異(71% vs 67%),但非肝移植和移植后生存率NAC治療組略高(41% vs 30%,P=0.01;85.7% vs 71.4%,P=003)。另有研究發現,ALF早期(肝性腦病Ⅰ~Ⅱ度)接受NAC治療能顯著改善膽紅素和ALT的水平及預后。我國2015年版《藥物性肝損傷診治指南》對成人藥物性ALF和SALF早期,建議盡早使用NAC。另有新的數據支持NAC可用于預防其他藥物引起的肝損傷,特別是抗結核藥物。NAC在治療藥物性肝衰竭中的作用仍需規范的臨床研究證實。

          2.4? 積極防治并發癥

          肝衰竭常見并發癥包括肝性腦病、出血、急性腎損傷及肝腎綜合征和各類感染等。這些都是加重肝損傷的因素,且相互影響,形成惡性循環。因此,有效防治并發癥是提高肝衰竭救治成功率的關鍵。其中,預防和治療感染尤為重要。在不推薦常規預防性使用抗感染藥物的情況下,應做到仔細觀察病情變化,如體溫、肺和腹部體征的變化;認真分析實驗室感染標志物變化,如外周血白細胞和降鈣素原逐漸增高等,以及時發現感染的發生,及時合理使用抗菌藥物。

          2.5? 非生物型人工肝治療

          非生物型人工肝是治療肝衰竭有效的方法之一,大量臨床研究證實,非生物型人工肝能起到暫時替代肝臟部分功能的作用,為肝衰竭患者肝細胞再生及肝功能恢復創造條件或為等待肝移植爭取時間。常用非生物型人工肝方式有血漿置換/選擇性血漿置換、血漿(血液)灌流/特異性膽紅素吸附、血液濾過、血液透析等。根據患者病情具體情況進行選擇。

          2.6? 腸道微生態調節治療

          肝衰竭患者存在腸道微生態失衡,腸道益生菌減少、有害菌增加。除影響膽汁酸和膽紅素代謝外,更增加細菌易位導致腹腔感染和血流感染的機會。可選用腸道微生態調節劑(益生菌、合生元等)、乳果糖或拉克替醇,以減少腸道細菌易位或內毒素血癥。

          2.7? 肝移植

          肝移植是治療中晚期肝衰竭的最有效方法之一。經積極內科綜合治療及非生物型人工肝治療效果欠佳的肝衰竭患者應積極進行肝移植的準備。對于ALF、SALF和CLF患者,MELD評分在15~40分是肝移植的最佳適應證;對于ACLF(SACLF),經過積極的內科綜合治療及非生物型人工肝治療后,ACLF分級為2~3級的患者,如CLIF-C評分< 64分,建議28 d內盡早行肝移植。

          引證本文毛青. 肝衰竭時膽汁淤積的發生機制及處置對策[J]. 臨床肝膽病雜志, 2019, 35(2): 258-261.

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          本文編輯:朱晶

          微信編輯:邢翔宇



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