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          Nature實錘:睡眠被打斷,易引發中風和心血管病!

           

          碎片化睡眠會導致動脈粥樣硬化更重?...



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          谷 君 說

          睡眠問題將會引發許多健康風險,這是醫學和科學界公認的觀點。同時,碎片化睡眠,或導致動脈粥樣硬化更重。
          Nature實錘:睡眠被打斷,易引發中風和心血管病!
          文/towersimper


          睡眠問題將會引發許多健康風險,這是醫學和科學界公認的觀點。但有兩個比較重要的問題,一直以來都沒有得到很好的解釋:

          1. 通過觀察實驗,可以知道睡眠不足會增加動脈栓塞的風險,但其中的作用機理一直不明確;2. 睡眠不足有多種情況,比如睡眠時長少(每天睡5小時)、睡眠不連續(值夜班打盹被叫多次醒)、睡眠治療不高(多夢)等等。哪些情況下對于健康造成的危害比較大?

          如今,一項針對小鼠的研究,揭示了睡眠不足導致動脈栓塞的機理,并且指出“被打斷的、不連續的睡眠”(碎片化睡眠)可能具有較強的危害。

          相關研究結果于2019年2月13日在線發表在Nature期刊上,論文標題為“Sleep modulates haematopoiesis and protects against atherosclerosis”。

          碎片化睡眠,動脈粥樣硬化更重
          在許多心血管疾病中,脂肪沉積物堆積在動脈壁上,導致動脈粥樣硬化,并且可能導致血管破裂,從而引起中風或心臟病發作。而免疫細胞---特別是稱為單核細胞的白細胞,它們涌向這些沉積物破壞血管的地方,并產生能夠導致動脈斑塊生長的細胞。

          科學家們已知睡眠與心臟病之間存在關聯性。為了進一步追蹤睡眠與動脈粥樣硬化之間的關系,哈佛醫學院免疫學家Filip Swirski及其團隊想要探索睡眠是否在某種程度上觸發一種導致這種危險的脂肪沉積物堆積的免疫過程。

          Swirski團隊選擇了了遺傳上容易產生動脈斑塊的小鼠進行相關研究。為了擾亂睡眠,他們將一只小鼠放在籠子里,在小鼠正常休息的12小時內,一根金屬棒會在地板上周期性地滑動。這只小鼠每隔2分鐘就會感覺到這根移動的金屬棒的輕輕推動,然后醒來跳過它。

          雖然這聽起來很悲慘,但是Swirski指出這是最不具壓力的睡眠干擾技術之一。他認為實驗中的這種設置“類似于因房子里有一個小寶寶而不斷醒來”。(還有一些方法比如當小鼠打盹時,把它們扔進水里。)

          相比于睡眠未受干擾的小鼠,睡眠受到干擾的小鼠的主動脈(右圖)堆積著更多的動脈斑塊。

          圖片來自Nature, doi:10.1038/s41586-019-0948-2。

          與睡得很香的小鼠相比,在12周內經歷了這種碎片化睡眠(fragmented sleep,在這里指的是,小鼠每隔2分鐘就因受到移動的金屬棒的干擾醒過來,因此它的睡眠時間不是連續的,也就是碎片化的)的小鼠具有更大的動脈斑塊,且在血液中具有更高的兩種白細胞---單核細胞和中性粒細胞---水平。

          下視丘分泌素有望治療動脈粥樣硬化?


          這些研究人員發現這些過量的免疫細胞是由骨髓中的干細胞產生的,但是他們并不知道是什么讓這些干細胞如此活躍。

          因此,Swirski團隊研究了下丘腦,這是大腦中參與調節清醒狀態(wakefulness)的區域。在長期睡眠不足的小鼠的大腦中,下丘腦產生的一種稱為下視丘分泌素(hypocretin,也稱作orexin,即食欲素)的信號分子減少了。

          早在1998年,人們就已發現下視丘分泌素是一種刺激食欲的蛋白。此外,下視丘分泌素也促進清醒狀態,而嗜睡癥患者的大腦缺乏產生這種信號分子的神經元。

          Swirski團隊發現在遺傳上無法產生下視丘分泌素的小鼠也在它們的血液中含有更多的免疫細胞,這表明這種蛋白可能是一種抑制免疫細胞產生的重要物質。

          通過進一步研究,研究人員發現,下視丘分泌素通過一種名為CSF1的信號傳導蛋白,控制血細胞(包括免疫細胞)的生成。睡眠中斷引起的下視丘分泌素水平下降促進了CSF-1產生,而這接著增加了單核細胞的產生,這些單核細胞最終進入血液中,進一步導致動脈阻塞,從而促進了動脈粥樣硬化產生。
          睡眠碎片化加快動脈粥樣硬化產生,
          圖片來自Nature, doi:10.1038/s41586-019-0948-2
          為什么身體會存在這種大腦-骨髓信號溝通呢?Swirski猜測產生免疫細胞消耗能量,在醒著的時候,動物需要能量用于其他活動。因此,下視丘分泌素除了促進清醒狀態之外,還告訴骨髓細胞:“堅持一下,我們正在忙于其他的事情。”當小鼠反復被喚醒時,這些產生下視丘分泌素的神經元加班加點工作直到超負荷為止。

          既往安眠藥的安全性,需要重新審視


          在上述研究中,Swirski團隊還發現,人們能夠通過給這些小鼠注射額外的下視丘分泌素來阻止睡眠不足對動脈斑塊的不良影響。

          盡管這一研究的對象只是小鼠,沒有涉及到人類,但美國哥倫比亞大學的兩位醫生發表評論文章稱,這項新的研究非常有可能表明了,阻斷下視丘分泌素受體的藥物---比如2014年被美國食品藥物管理局(FDA)批準用于治療失眠的蘇沃雷生(suvorexant)---可能會增加患上心血管疾病的風險。

          以色列理工大學神經科學家Asya Rolls(未參與這項研究)在談及這項研究時,說道,“他們建立的這種關聯性是非常令人印象深刻的。”不過,她指出目前還不能確保同樣的情形也在人體中發生,而且很難對小鼠睡眠和人類睡眠進行比較。

          不過,她猜測Swirski團隊發現的這種信號通路“影響的遠不止動脈粥樣硬化”。比如,之前的研究已表明睡眠碎片化能夠促進腫瘤產生。

          或許這一機理在將來能夠解釋更多疾病和碎片化睡眠之間的關系。

          參考文獻:

          1.New Appetite-Boosting Peptides Discovered in Rats

          https://www.sciencemag.org/news/1998/02/new-appetite-boosting-peptides-discovered-rats

          2.Wake Up Call for Narcoleptics

          https://www.sciencemag.org/news/2000/08/wake-call-narcoleptics

          3.Poor sleep could clog your arteries. A mouse study shows how that might happen

          https://www.sciencemag.org/news/2019/02/poor-sleep-could-clog-your-arteries-mouse-study-shows-how-might-happen

          4.Fernando Domínguez, Valentín Fuster, Juan Miguel Fernández-Alvira, Leticia Fernández-Friera, Beatriz López-Melgar, Ruth Blanco-Rojo, Antonio Fernández-Ortiz, Pablo García-Pavía, Javier Sanz, José M. Mendiguren, Borja Iba?ez, Héctor Bueno, Enrique Lara-Pezzi and José M. Ordovás. Association of Sleep Duration and Quality With Subclinical Atherosclerosis. Journal of the American College of Cardiology, January 2019, 73(2), doi:10.1016/j.jacc.2018.10.060.

          5.Cameron S. McAlpine et al. Sleep modulates haematopoiesis and protects against atherosclerosis. Nature, published online: 13 February 2019, doi:10.1038/s41586-019-0948-2.

          6.Alan Tall, Sanja Jelic. How broken sleep promotes cardiovascular disease. Nature, 13 February 2019, doi:10.1038/d41586-019-00393-6.

          https://www.nature.com/articles/d41586-019-00393-6

          7. Study helps solve mystery of how sleep protects against heart disease

          https://medicalxpress.com/news/2019-02-mystery-heart-disease.html
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